Pośród gatunków roślin leczniczych rodzaju Epilobium jednym z najbardziej znanych jest Chamaenerion angustifolium (syn. Epilobium angustifolim), które od pokoleń jest stosowane na całym świecie w etnomedycynie. Jest powszechnie znane jako Wierzbówka kiprzyca, Kipriej i Kiprzyca. Medycyna ludowa zna różnorakie rodzaje wyciągów otrzymywanych z tego surowca, które wykazują różnorakie działanie lecznicze – od naparów, poprzez maceraty, nalewki, octy ziołowe, miody z dodatkiem np. rumu a także syropy, z których najcenniejszym jest ten wykonywany z kwiecia. Na podstawie znaczenia tego zioła w medycyny tradycyjnej i potencjału terapeutycznego rozwoju jej składników w współczesnej medycyny powstało wiele badań ukierunkowanych na to jak ważne jest zrozumienie składu i właściwości ekstraktów z tego zioła. Ponieważ polifenole należą do najliczniejszych składników aktywnych medycznie, w tym opisie skupiłem się na głównych substancjach aktywnych, ich właściwościach leczniczych tej przepięknej rośliny.

Opisałem już ten gatunek jak i jego wykorzystanie we wcześniejszych wpisach:
https://opastaryzgred.com/2019/07/28/fireweed-fever/
https://opastaryzgred.com/2020/08/13/fireweed-flower-syrup/

Nadszedł czas by zaspokoić głód tych, których interesuje typowa fitochemia tego ziółeczka.

Pozór – tera bedzie cholernie nudno z wieloma trudnymi słowami…
Nima-He jeno wypada abym się z Wami podzielił tym co udało mi się wykopać w czeluściach internetu.

Tradycyjne zastosowanie Kiprieja obejmuje zasadniczo napar (herbatę), która jest stosowana w leczeniu migrenowych bólów głowy, bezsenności, anemii, delirium tremens, infekcji i przeziębień. Owe „infuzyje” skuteczne stosowano w leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy, w nieżycie żołądka, w zapaleniu okrężnicy a także w różnych zaburzeniach żołądkowo-jelitowych takich jak biegunka a nawet czerwonka; w problemach z prostatą, zapaleniu cewki moczowej, zaburzeniach oddawania moczu, przeroście prostaty a także w guzach tego narządu. Kiprieja stosowano też miejscowo jako środek oczyszczający, łagodzący, antyseptyczny i gojący w leczeniu drobnych oparzeń, wysypek skórnych, owrzodzeń i infekcji, jak również w łagodzeniu stanów zapalnych ucha, nosa i gardła. W badaniach doświadczalnych stwierdzono, że ekstrakty z tego surowca wykazują właściwości przeciwbólowe w testach gorącej płyty (wodne ekstrakty mają właściwości przeciwzapalne i zmniejszają obrzęk łap wywołany temperaturą). Wykazano również, że takie ekstrakty mają silne działanie bakteriobójcze i przeciwgrzybicze. Co więcej, podawanie herbatki z kiprzycy przed ekspozycją na wirusa grypy zmniejszało śmiertelność i zwiększało średni czas przeżycia u badanych zwierząt laboratoryjnych a efekty te były jeszcze bardziej wyraźne, gdy infekcja wystąpiła siedem dni po ostatnim podaniu ekstraktu zmniejszając śmiertelności o 50% i zwiększając średni czas przeżycia aż pięciokrotnie! Owe badania potwierdzają zatem fakt, że ziółeczko to sroce spod ogona nie wypadło.

Badania in vitro wykazały że ziółeczko wykazuje silne właściwości przeciwnowotworowe:

• hamują wzrost ludzkich komórek nabłonka prostaty PZ-HPV-7
• hamują wzrost ludzkich komórek gruczolakoraka prostaty LNCaP
• hamują syntezę DNA w ludzkich komórkach gwiaździaka 1321N1
• hamują także proliferację wielu innych ludzkich linii komórek nowotworowych

Podobnie silne działanie wykazują ekstrakty z Kosmatki (Epilobium hirsutum), które wykazywały właściwości przeciwnowotworowe w mysim modelu białaczki (komórki P388) i guza wodobrzusza – już w niewielkich dawkach tego ekstraktu (1–3 mg/kg) wydłużały żywotność myszy o ponad 150%.

Wyciągi zarówno z Kiprzycy jak i wielu pozostałych gatunków rodzaju Epilobium wykazują też właściwości przeciwstarzeniowe – traktowanie ludzkich fibroblastów skóry ekstraktem w stężeniu 10 μg/ml zmniejszało regulowane przez promieniowanie UV uwalnianie metaloproteinazy-1 i -3 macierzy, tkankowego inhibitora metaloproteinaz-1 i -2 macierzy oraz ekspresję genu hialuronidazy-2. Domniemywa się, że za te korzyści mogą odpowiadać polifenole. Ekstrakty z tych surowców wykazują wysoką aktywność przeciwutleniającą, porównywalną z działaniem dobrze znanych przeciwutleniaczy i flawonoidów. Rzeczywiście, wodne ekstrakty z Kiprzycy są w stanie zmiatać anion nadtlenkowy (O²-), rodniki hydroksylowe a także hamować wytwarzanie ROS przez stymulowane neutrofile.

Za wspomniane oddziaływania odpowiedzialna jest pewna ciekawa substancja występująca we Wierzbówce kiprzycy: Oenotheina-B.

Substancja ta jest makrocykliczną elagitaniną. Jest głównym czynnikiem wpływającym na aktywność biologiczną ekstraktów z rodzaju Epilobium i występuje w dużych stężeniach u tych gatunków. Aktywność biologiczna Oenotheiny-B obejmuje działanie jako przeciwutleniacz, immunomodulator, czynnik cytotoksyczny a także inhibitor wielu enzymów. Wiele badań nad Oenotheiną-B skupia się zasadniczo na jej wpływie na nieprawidłowe komórki prostaty, gdzie hamuje ona proliferację komórek, wydzielanie antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) oraz aktywność arginazy. Oenotheina-B jest inhibitorem enzymu 5-α-reduktazy, który jest ważnym enzymem docelowym w przypadku niektórych chorób prostaty. Ponadto Oenotheina-B indukowała aktywność neutralnej endopeptydazy w linii komórkowej nowotworu prostaty, hamując w ten sposób proliferację komórek. Dlatego suplementy zawierające Oenotheinę B mogą przynosić korzyści osobom cierpiącym na choroby prostaty, w tym raka prostaty, poprzez modulację aktywności enzymów prostaty. Doniesiono również, że substancja ta jest inhibitorem α-glukozydazy.

Oprócz wpływu na komórki prostaty, stwierdzono również, że Oenotheina-B hamuje wzrost nowotworu in vivo. Choć ta elagitanina może indukować apoptozę w liniach komórek nowotworowych nie uważano, że obserwowane wcześniej hamowanie wzrostu nowotworu jest spowodowane bezpośrednią cytotoksycznością wobec komórek nowotworowych. Zamiast tego stwierdzono, że stymuluje ona makrofagi i sprzyja produkcji interleukiny (IL-1), co może przyczyniać się do obserwowanego jej przeciwnowotworowego działania w modelach mysich. Na poparcie tej tezy badacze odkryli, że substancja ta aktywowała zarówno mysie, jak i ludzkie neutrofile, monocyty i makrofagi. Do reakcji neutrofilów stymulowanych przez Oenotheinę-B należał wewnątrzkomórkowy przepływ wapnia i wytwarzanie ROS. Stymulowała ona także aktywację czynnika NF-κB w monocytach i wytwarzanie cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworu (TNF) i IL-6, które przyczyniają się do działania przeciwnowotworowego.

Należy jednak pamiętać, że prócz Oenotheiny-B inne, dodatkowe związki mogą mieć wpływ na przeciwnowotworowe właściwości ekstraktów z Kiprzycy, prawdopodobnie poprzez mechanizmy synergistyczne. Chociaż wykazano, że substancja ta zwiększa wytwarzanie ROS przez neutrofile, związek ten może również bezpośrednio usuwać O²-. Rzeczywiście miała ona najwyższą aktywność wychwytywania rodników spośród innych polifenoli w ekstraktach metanolowych. Aktywność przeciwutleniająca jest jedną z głównych właściwości garbników i została opisana w przypadku wielu innych elagitanin, takich jak agrymonina, korylagina, punikalagina i punikalina czy też pedunkulagina. Metabolity różnych elagitanin mogą wykazywać nawet silniejsze działanie przeciwutleniające niż ich odpowiednie związki macierzyste.

Połączenie wzmocnienia wrodzonej obrony immunologicznej i ochrony tkanek gospodarza poprzez działanie przeciwutleniające pozwala Oenotheinie-B na optymalne zapewnienie korzyści terapeutycznych. Prócz wpływu na komórki mieloidalne i neutrofile badania wykazały również, że substancja ta aktywuje limfocyty (w tym komórki NK, komórki T-αβ i komórki T-γδ) powodując zwiększoną ekspresję markera aktywacji CD69. Należy zauważyć, że wpływ Oenotheiny-B na ekspresję CD69 w limfocytach T-γδ był podobny do właściwości immunomodulacyjnych skondensowanych tanin wyizolowanych z Uncaria tomentosa (Koci pazur) i Malus domestica (Jabłoń). Stosowanie Oenoteiny-B wzmagało również wytwarzanie interferonu-γ (IFN-γ) przez komórki T-αβ, komórki T γδ i komórki NK w odpowiedzi na bodźce wtórne, w tym IL-18 i linie komórek nowotworowych.

Limfocyty T silnie są aktywowane Oenoteiną-B zarówno u młodych, jak i u dorosłych osobników, jednakże u dorosłych wytwarzały wyższy poziom IFN-γ w porównaniu z limfocytami osobników młodych. Ponadto Oenotheina-B indukowała większą produkcję IFNγ przez komórki T pamięci CD45RO+ w porównaniu z naiwnymi komórkami T. Zatem jasne jest, że substancja ta jest silnym agonistą komórek odpornościowych i może zwiększać aktywność różnych typów komórek odpornościowych. Niestety jak to bywa w badaniach in vitro inne publikacje donoszą o przeciwzapalnym działaniu Oenotheiny-B poprzez hamowanie uwalniania mieloperoksydazy i wytwarzanie RFT przez aktywowane neutrofile. Również wzmiankowano iż hamuje ona wytwarzanie tlenku azotu, aktywność NF-κB i wytwarzanie IL-1β, IL-6 i TNF w mysiej linii komórkowej makrofagów wstępnie traktowanych agonistami receptora Toll-podobnego (TLR i TLR4). Badania wykazały, że pokrewna elagitanina, punikalagina także hamują szlaki sygnałowe NF-κB, w których pośredniczy TLR4.

Oenotheina-B hamowała wytwarzanie IL-1β i IL-6 przez aktywowane komórki dendrytyczne oraz redukowała zapalenie układu nerwowego w odpowiedzi na ogólnoustrojowe leczenie lipopolisacharydami. Wydaje się zatem, że substancja ta wywiera bardzo złożony wpływ na komórki odporności wrodzonej (co jest podobne do tego, co obserwuje się w przypadku innych elagitanin). Możliwym wyjaśnieniem rozbieżności w obserwacjach może być stan aktywacji komórek w momencie wprowadzenia tej elagitaniny.

W większości badań wykazujących aktywację komórek odpornościowych wykorzystano niestymulowane komórki w stanie spoczynku. Jednakże w badaniach wykazujących supresję immunologiczną przez Oenotheinę-B autorzy zastosowali wstępnie stymulowanie i aktywowanie komórkek. Wyniki te sugerują, że Oenotheina B może mieć zróżnicowany wpływ na aktywowane i odpoczywające komórki odpornościowe, tłumiąc komórki aktywowane i stymulując komórki odpoczywające. Konieczne są dodatkowe badania, aby lepiej zrozumieć złożony wpływ Oenotheiny B na odporność oraz sposób, w jaki efekty te przyczyniają się do potencjalnych korzyści terapeutycznych związanych z ekstraktami Chamaenerion angustifolium. Jednym z czynników, który wydaje się być ważny dla stymulacji wytwarzania cytokin przez komórki T przez polifenole, jest wielkość cząsteczki polifenolu. Rzeczywiście, podjednostki molekularne Oenotheiny-B o mniejszych masach cząsteczkowych nie mają takiej samej zdolności immunomodulacyjnej leukocytów. Podobne obserwacje poczynił Yamanaka, który odkrył, że stymulacja mysich splenocytów przez polimeryzowane polifenole o dużych masach cząsteczkowych, ale nie odpowiadające im monomery, zwiększa produkcję cytokin limfocytów T. Co więcej, te badania wykazały, że to oligomery procyjanidyny, ale nie monomery, stymulują silniej limfocyty. Znaczenie wielkości molekularnej jest zgodne z aktywnością Oenotheiny-B gdyż jest to cząsteczkowo duży polifenol.

Oprócz działania immunomodulującego wykazano, że Oenotheina-B wykazuje bezpośrednie działanie przeciwdrobnoustrojowe i przeciwwirusowe. Związek ten ma działanie przeciwbakteryjne względem Helicobacter pylori, hamuje wzrost Staphylococcus aureus a także nasila zabijanie tej bakterii przez ludzkie neutrofile. Wzmiankowane badania pozwoliły zaobserwować, że znacząco zwiększa ona aktywność przeciwgronkowcową ludzkich neutrofili co jest obiecujące, a przyszłe badania być może określą jej potencjał terapeutyczny in vivo w połączeniu z antybiotykami by sprawdzić, czy ten związek może poprawić tzw. klirens bakteryjny.

W badaniach zaobserwowano także, że Oenotheina-B hamuje transkrypcję wirusa nowotworu sutka (MTV), co uważa się za spowodowane hamowaniem poli-(ADPrybozo)-glikohydrolazy. Hamowała ona także wirusa opryszczki pospolitej, co jest podobne do działania innych garbników, w tym koriaryny-A, rugozyny-D, korusiiny-A, tellimagrandyny-I, kazuarytyny i penta-D-glukopiranozy. Ponieważ tellimagrandyna-I ma także bezpośrednie działanie przeciwbakteryjne możliwe zatem jest, że niektóre działanie przeciwwirusowe i bakteriobójcze Oenotheiny-B można powiązać z jej podstrukturami tellimagrandyny-I. Wreszcie udowodniono w tych badaniach, że Oenotheina-B ma działanie przeciwgrzybicze w oparciu o hamowanie aktywności transkrypcji syntazy β-glukanu u Paracoccidioides brasiliensis. Łącznie raporty te sugerują, że Oenotheina B może być niezwykle cenną substancją do wykorzystania w leczeniu wielu infekcji bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych.

​Podobnie jak garbniki i polifenole, Oenotheina-B ma silne właściwości chelatujące metale. Niedawno zaobserwowano, że Oenotheina-B wiąże jony glinu (Al-III) co może przyczyniać się do wysokiej oporności roślin rodzaju Epilobium na obecność glinu. Oenoteina B jest również zdolna do chelatowania jonów miedzi (Cu-II). Kompleksy Oenotheina-B / miedź wykazują jednak zmienione właściwości przeciwutleniające i inne właściwości biologiczne w porównaniu z surową Oenoteiną-B.

Nadal brakuje jednoznacznych danych dotyczących biodostępności Oenotheiny-B. Choć ta dimeryczna elagitanina jest skuteczna po podaniu doustnym, nadal nie jest jasne, czy aktywna cząsteczka jest tak samo skuteczna jak cząsteczka macierzysta. Większość związków polifenolowych ulega przemianom metabolicznym, które w istotny sposób zmieniają ich aktywność biologiczną. Głównymi produktami degradacj Oenotheiny-B są kwasy galusowy i elagowy, a ostatnie eksperymenty in vitro a także in vivo wykazały, że kwas elagowy wywołuje działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie proliferacji komórek nowotworowych, indukowanie apoptozy, blokowanie infekcji wirusowej oraz zakłócanie procesów zapalnych, angiogenezy i oporności na leki niezbędnych do wzrostu nowotworu i przerzutów. Kwas galusowy jest jednym z najlepiej wchłanianych polifenoli i posiada właściwości neuroprotekcyjne w różnych modelach neurotoksyczności, neurodegeneracji i stresu oksydacyjnego. Podobnie wykazano, że kwas galusowy hamuje karcenogenezę in vitro w liniach komórek nowotworowych także i na modelach zwierzęcych. Ponieważ metabolitami pochodnymi kwasu elagowego wytwarzanymi przez ludzką mikroflorę okrężnicy są urolityny, należy również wziąć pod uwagę biologiczne działanie dibenzopiranonu.

Zastosowanie kliniczne

Do użytku leczniczego opracowano wiele preparatów z Kiprzycy wykorzystujących różne związki aktywne. Prócz Oenotheiny-B jest to na przykład Chanerol – makrocykliczny polifenol należący także do grupy elagitanin oraz Chanerozan, który stanowi jego połączenie polisacharydowe. Obydwa związki pozyskiwane są z kwiatów Wierzbówki kiprzycy. Wodny ekstrakt z Chamaenerion angustifolium został opatentowany w Niemczech do stosowania jako doustny lek przeciwzapalny. W użyciu są także środki kosmetyczne zawierające wyciągi z Wierzbówki kiprzycy. Kanadyjska firma Fytokem sprzedaje kilka różnych ekstraktów o działaniu przeciwpodrażnieniowym – Willowherb™. Jest to najbardziej znany produkt firmy Fytokem a głównymi bioaktywnymi cząsteczkami są Oenotheina B oraz flawonole.

Wnioski

Chamaenerion angustifolium (inaczej wierzbówka) to roślina lecznicza szeroko stosowana w medycynie ludowej. Ekstrakty z tej rośliny stanowią bogate źródło biologicznie aktywnych polifenoli, które są odpowiedzialne za wiele reakcji biologicznych co przyczynia się do wysokiego potencjału terapeutycznego ekstraktów z Kiprzycy w leczeniu różnych chorób. Na terapeutyczne działanie tego ziółeczka wpływa wiele mechanizmów, w tym apoptoza komórek nowotworowych i drobnoustrojów, działanie przeciwutleniające, chelatowanie metali oraz immunomodulacja pro- i przeciwzapalna (sic!). Chociaż Oenoteina-B jest dominującym polifenolem Kiprzycy odpowiedzialnym za jej właściwości, jej domniemany receptor i dalsze szlaki przekazywania sygnału nie są dobrze poznane a ich wyjaśnienie będzie wymagało dalszych badań. Jest to istotne, ponieważ związki polifenolowe mogą reagować z wieloma docelowymi białkami. Lepsze zrozumienie aktywnych cząsteczek Kiprzycy i mechanizmów ich działania jest niezbędne dla maksymalizacji potencjału terapeutycznego tej interesującej rośliny oraz dla zapewnienia bezpiecznego stosowania jej związków jako środka leczniczego. Choć ekstrakty z Wierzbówki kiprzycy wydają się stosunkowo bezpieczne, dalsze badania kliniczne są konieczne celem oceny potencjalnych działań niepożądanych i interakcji z innymi lekami, jak to zwykle przeprowadza się w przypadku leków konwencjonalnych.

Źródło:

Igor A.Schepetkin, Liliya N.Kirpotina, Jovanka M.Voyich, Andrew Ramstead, Mark Jutila and Mark Quinn – Therapeutic Potential of Chamerion angustifolium Phytother Res, 2016.